Finalità

Il progetto ha lo scopo di unire le competenze di gruppi di ricerca dell’Università di Padova con quelle del gruppo Israeliano diretto dal Prof. Nir Ben-Tal, al fine di sviluppare nuovi strumenti computazionali per la predizione degli effetti di mutazioni amminoacidiche sulla stabilità termodinamica delle proteine, sulle interazioni proteina-proteina e sulle reti metaboliche.

  Descrizione

Le proteine sono molecole fondamentali per lo svolgimento delle funzioni nei sistemi biologici. Quando vi sono variazioni delle catene proteiche, come mutazioni di uno o più aminoacidi, vi possono essere effetti fisici sulla stabilità termodinamica delle proteine e anche sull’affinità di interazione con altre biomolecole. Quando ciò accade, a livello cellulare possono presentarsi problemi diversi che in cascata rischiano di portare a disfunzioni dell’organismo e a disordini metabolici.

Durante questo progetto congiunto Italia-Israele, verranno sviluppati dei sistemi di predizione degli effetti delle mutazioni proteiche sulla loro stabilità termodinamica e sull’interazione proteina-proteina. Partendo dall’integrazione dei metodi già sviluppati in passato dai gruppi italiano e israeliano, si svilupperanno nuovi strumenti per migliorare l’efficienza predittiva degli strumenti computazionali.

Per poter raggiungere tale scopo è necessario integrare modelli chimico-fisici, con strumenti di machine-learning e, soprattutto utilizzare l’informazione derivata dall’evoluzione attraverso l’allineamento multiplo di sequenze in maniera ottimale.

La generazione di nuovo strumenti affidabili, necessita l’utilizzo di dati per l’apprendimento e la validazione che siano affidabili. Perciò, durante questo progetto verranno collezionati insiemi di dati sperimentali manualmente curati, necessari per lo studio dell’effetto delle mutazioni a partire dai database pubblici esistenti.

Il progetto si sviluppa in quattro work package (WP), che sono:

• WP1: Predizione della variazione della stabilità proteica dovuta a mutazioni di un singolo amino acido.
• WP2: Predizione di siti di interazione tra le proteine a partire da una singola catena e predizione degli effetti di mutazioni proteiche sull’interazione tra complessi proteici.
• WP3: Generazione di datasets relativi a mutazioni proteiche che hanno effetti sulla stabilità, sulle interazioni e connessioni con effetti patogenetici (in particolare su disordini metabolici).
• WP4: Proiezione dei possibili effetti delle mutazioni a livello di pathways metabolici, per studiarne l’effetto a livello di piccoli sistemi.